糖尿病足溃疡为什么难愈合？陆军军医大学《STTT》：钒掺杂生物活性玻璃纳米球联合GelMACS-PBA葡萄糖响应水凝胶重塑巨噬细胞代谢

摘要

陆军军医大学罗高兴等团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表研究：钒掺杂介孔生物活性玻璃纳米球（V-MBG）释放的钒离子激活 INSR–PI3K–AKT 信号轴、增强巨噬细胞葡萄糖驱动的氧化磷酸化（OXPHOS），推动巨噬细胞从 M1 向 M2 极化；将该纳米球负载于 GelMA/CS-PBA 葡萄糖响应水凝胶（GCP）后，糖尿病小鼠创面愈合率达 96.00±1.18%。

论文发表于 2026-04-23 ｜ DOI：10.1038/s41392-026-02647-y 

1.论文档案

英文标题：Macrophage metabolic reprogramming by vanadium released from glucose-responsive bio-gel accelerates diabetic wound repair

期刊 / 日期：Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）／2026-04-23

DOI：10.1038/s41392-026-02647-y

研究团队：陆军军医大学罗高兴等团队

疾病 / 场景：糖尿病创面、糖尿病足溃疡

核心材料：V-MBG（钒掺杂介孔生物活性玻璃纳米球）；GCP 水凝胶（GelMA/CS-PBA）；GCP-V-MBG 复合体系

细胞 / 动物模型：骨髓来源巨噬细胞（BMDMs，LPS 诱导 M1）；C57 小鼠糖尿病模型，背部直径 6 mm 全层皮肤缺损

关键词：糖尿病创面、巨噬细胞极化、代谢重编程、氧化磷酸化、钒、介孔生物活性玻璃、葡萄糖响应水凝胶、GelMA

2.这篇研究解决了什么问题

糖尿病伤口的主要障碍是高血糖条件下免疫稳态的丧失：巨噬细胞葡萄糖代谢失调，无法向修复性 M2 表型极化，导致慢性过度炎症与愈合延迟。现有手段中，能有效恢复巨噬细胞代谢功能的策略仍然有限。

本文用同一种材料同时处理两个病理特征——用钒掺杂的介孔生物活性玻璃靶向高血糖与胰岛素抵抗，再用葡萄糖响应水凝胶把材料“按需”送到创面。

3.研究怎么做

① 合成 V-MBG
以 CTAB 为模板，用溶胶-凝胶法的协同自组装机制制备 CaO-SiO₂-P₂O₅-V₂O₅ 组分的介孔生物活性玻璃微球。

② 合成 CS-PBA
将苯硼酸（PBA）通过一步法接枝到羧甲基壳聚糖（CS）上，提供葡萄糖响应能力。

③ 构建 GCP 水凝胶
将 GelMA、CS-PBA 与 V-MBG 粉末溶于 PBS 混合，GelMA 与 CS-PBA 共同形成动态光交联网络，得到 GCP 水凝胶；加入 V-MBG 后得到 GCP-V-MBG（简称 GCP-V-M）。

④ 体外验证
以 V-MBG 提取物与 LPS 诱导的 M1 型 BMDM 共培养，评估极化转变、代谢水平与信号通路。

⑤ 机制解析
RNA 测序 + 非靶向代谢组学 + 线粒体呼吸功能检测（OCR），并用 INSR 抑制剂 AGL-2263 做通路验证。

⑥ 体内验证
C57 糖尿病小鼠背部全层皮肤缺损模型，比较各组创面闭合率与组织学表现。

4关键结果

4.1　V-MBG 是什么材料？粒径多大、钒怎么释放？

结论：是粒径约 500 nm 的均匀介孔球，钒以 V⁵⁺ 形式掺入二氧化硅骨架，并可从材料中缓慢释放。

数据：扫描与透射电镜显示粒径 500±20.5 nm，球形规整、介孔结构清晰，钒、硅、钙、磷元素均匀分布；氮气吸附-脱附呈带 H1 型滞后环的 IV 型曲线，比表面积 623 m²/g，孔容较未掺钒的 MBG 增加；XPS 在 516.5±0.1 eV 处出现 V 2p₃/₂ 峰，对应 V⁵⁺；FTIR 在 945 cm⁻¹ 处峰强增强，表明钒已掺入二氧化硅骨架；紫外拉曼显示钒以聚合氧化物（869 cm⁻¹）存在于表面、以四面体配位 V=O（1067 cm⁻¹）存在于基质中。

图1 V-MBG微球与GCP-V-MBG水凝胶的合成及理化性质表征

4.2　体外能把巨噬细胞从 M1 拉向 M2 吗？

结论：能，且起关键作用的是钒离子本身。

数据：提取物 ICP 检测显示 V 8.0±0.9 mg/L、Si 58.0±0.7 mg/L、Ca 55.6±4.4 mg/L、P 36.3±0.2 mg/L；其中 Si、Ca、P 在 V-MBG 与 MBG 两组浓度相当，而钒只存在于 V-MBG 中。CCK-8 显示各稀释倍数下均无显著毒性，100 倍与 200 倍稀释时细胞活力还略有增加。在 1/200 稀释度下，V-MBG 显著抑制 M1 标志物 CD86、iNOS，上调 M2 标志物 CD163。

图2 V-MBG体外调控巨噬细胞极化

4.3　机制是什么？为什么说这是“代谢重编程”？

结论：V-MBG 通过 INSR–PI3K–AKT 信号轴增强葡萄糖摄取，把巨噬细胞的供能方式从糖酵解推向氧化磷酸化，从而驱动 M2 极化。

数据：

• 转录组：V-M 组检出 3790 个差异表达基因（1990 上调、1800 下调），M2 标志物 Arg1、Chil3、Mrc1、Cd163 上调，M1 相关基因 Il-1β、Il-6、Nos2、Tnf、Cd86 下调（P<0.05）；GO 富集指向“代谢过程”与“免疫系统过程”，KEGG 指向 OXPHOS、糖酵解/糖异生与三羧酸循环。

• 代谢组：鉴定出 43 个差异代谢物（P<0.05，FC>1），包括 6-磷酸葡萄糖、6-磷酸果糖、柠檬酸、衣康酸、琥珀酸等关键中间产物。

• 通路验证：PI3K-AKT、JAK-STAT、TGF-β 通路均呈富集，但只有 V-MBG 组 PI3K 与 AKT 磷酸化水平显著升高、STAT6 活化状态未变——说明主要介导者是 PI3K-AKT 而非 JAK-STAT。

• 抑制剂验证：使用 INSR 抑制剂 AGL-2263 后，OCR 剂量依赖性下降，线粒体基础呼吸、最大呼吸与 ATP 产量显著降低（p<0.0001）；M2 标志物 Arg1、Chil3、Mrc1 被显著抑制（p<0.0001），CD163 与 Arg1 蛋白水平同步下降。

图3 V-MBG改善BMDM线粒体OXPHOS水平

图4 葡萄糖驱动的线粒体OXPHOS介导V-MBG诱导的巨噬细胞极化

图5 葡萄糖驱动的线粒体OXPHOS诱导巨噬细胞极化的机制研究

图6 INSR-PI3K信号轴介导葡萄糖驱动的线粒体OXPHOS

4.4　体内治疗效果如何？

结论：在糖尿病小鼠全层皮肤缺损模型中显著加速愈合，并让创面更早进入重塑期。

数据：GCP-V-M 组在各时间点均显著加速伤口闭合，愈合率达 96.00±1.18%；组织学显示该组第 3 天至第 12 天伤口长度最短，第 3 天和第 6 天表皮层与肉芽组织层更厚（提示早期再生加速），第 12 天两层组织明显变薄（提示更早进入重塑阶段），胶原沉积明显增多。

模型背景：对切除皮肤组织做非靶向代谢组学分析显示，糖尿病组伤口中酸性代谢产物明显累积、乳酸升高，棕榈油酸显著降低，证实模型已诱导出糖尿病相关代谢功能障碍。

图7 GCP-V-MBG水凝胶对糖尿病创面的体内研究

5机制路径

GCP-V-M 水凝胶贴敷创面　→　高糖环境触发 CS-PBA 网络溶胀、持续释放 V-MBG　→　被促炎型巨噬细胞摄取后释放 V、Si、Ca、P 离子　→　激活 INSR–PI3K–AKT 通路与 GLUT4 介导的葡萄糖转运　→　上调 IDH3A 增强三羧酸循环通量　→　氧化磷酸化增强、柠檬酸/乙酰辅酶 A 代谢上调　→　巨噬细胞由 M1 转向 M2　→　炎症减轻、组织再生加速

6常见问题 FAQ

Q1 糖尿病足溃疡为什么难愈合？

核心障碍是高血糖条件下免疫稳态的丧失。持续高血糖造成巨噬细胞葡萄糖代谢失调，使其无法向修复性 M2 表型极化，结果是慢性过度炎症、再上皮化受阻、感染易感与高复发率。糖尿病伤口组织还存在明显代谢异常——本文检测到乳酸等酸性代谢产物累积、棕榈油酸显著降低。

Q2 V-MBG 是怎么起作用的？核心机制是什么？

它把巨噬细胞的供能方式“换了一种”。V-MBG 被促炎型巨噬细胞摄取后释放钒、硅、钙、磷离子，其中钒激活 INSR–PI3K–AKT 信号轴和 GLUT4 介导的葡萄糖转运，同时上调 IDH3A 增强三羧酸循环通量，使细胞从糖酵解转向氧化磷酸化，进而驱动 M2 极化、减轻炎症。用 INSR 抑制剂 AGL-2263 干预后，线粒体呼吸与 M2 标志物同步下降，验证了这条通路是必需的。

Q3 这个体系怎么复现？用的水凝胶是什么材料？

完整方案是“V-MBG 纳米球 + 葡萄糖响应水凝胶 GCP”：先以 CTAB 为模板、溶胶-凝胶法合成 CaO-SiO₂-P₂O₅-V₂O₅ 组分纳米球（粒径约 500 nm），再把 CS-PBA（苯硼酸修饰羧甲基壳聚糖）与 GelMA 共混形成动态光交联网络，最后将纳米球负载其中；体内在 C57 糖尿病小鼠背部直径 6 mm 全层缺损上验证，愈合率达 96.00±1.18%。

本研究所用的甲基丙烯酰化明胶（GelMA）由 EFL 提供。EFL可提供甲基丙烯酰化明胶（GelMA）水凝胶，产品型号：EFL-GM-30/60/90，品质稳定，配套高效服务。

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41392-026-02647-y